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Une étude identifie une cible prometteuse pour le traitement de la polykystose rénale

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Des chercheurs de l’UT Southwestern ont rapporté que l’inhibition de l’expression des gènes PKD1 et PKD2 par la suppression d’un site de liaison pour les microARN entravait la formation et la croissance des kystes rénaux dans des modèles de polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). Ces résultats, publiés dans Nature Communications, suggèrent une stratégie de thérapie génique susceptible d’arrêter ou de guérir l’ADPKD.

Depuis plus de 25 ans, nous savons que l’ADPKD est causée par des mutations des gènes PKD1 ou PKD2. Pourtant, il n’existe aucune stratégie thérapeutique pour s’attaquer à ces causes profondes. »

Vishal Patel, M.D., professeur associé de médecine interne, division de néphrologie à UTSW et auteur correspondant de l’article.

L’ADPKD est l’une des maladies génétiques humaines les plus courantes et la cause génétique la plus fréquente de l’insuffisance rénale, touchant environ 12,5 millions de personnes dans le monde. L’ADPKD est une maladie héréditaire dans laquelle les patients héritent généralement d’une copie mutée de PKD1 (ou PKD2) et d’une copie normale. La maladie se caractérise par la formation fréquente de nombreux petits sacs remplis de liquide appelés kystes rénaux, qui se formeraient lorsque les niveaux de PKD1 ou PKD2 tombent en dessous d’un seuil critique. Cela peut se produire lorsque la copie normale du ne produit pas suffisamment de protéines Polycystin-1/Polycystin-2.

Les protéines sont produites (ou traduites) à partir de l’acide ribonucléique messager (ARNm) d’un gène. À une extrémité du brin d’ARNm se trouve une région de code qui contribue à le protéger de la dégradation, mais qui peut également contrôler la quantité de produite. La liaison des microARN à cette région du code de l’ARNm peut bloquer la traduction, ce qui entraîne une production moindre de protéines.

Le PKD1 contient un site de liaison pour le miR-17, un microARN qui est fortement exprimé et actif dans les modèles d’ADPKD. Le Dr Patel et ses collègues se sont donc demandé si le blocage de la liaison du miR-17 à PKD1 pouvait prévenir la formation de kystes rénaux.

Les chercheurs ont supprimé le site de liaison miR-17 de l’ARNm de PKD1 dans des cultures cellulaires et dans un modèle de souris ADPKD. Leurs résultats indiquent que la délétion du site de liaison augmente la stabilité du brin d’ARNm, augmente les niveaux de polycystine-1 et diminue la croissance des kystes rénaux. En outre, le groupe a constaté que le blocage de la liaison de miR-17 à l’ARNm de PKD1 avec un anti-miR-17 après la formation du kyste réduisait également la croissance du kyste, ce qui indique que cette interaction pourrait être une cible prometteuse pour le traitement de la polykystose rénale (PKD).

« Il existe de nombreuses maladies génétiques pour lesquelles une copie du gène responsable est mutée, mais l’autre copie est encore normale. Notre approche visant à exploiter la copie normale restante est probablement applicable à de nombreuses autres maladies que la PKD », a déclaré le Dr Patel.

L’UT Southwestern a ouvert en 2016 une clinique de PKD et de maladies rénales génétiques codirigée par Ronak Lakhia, M.D., professeur adjoint de médecine interne dans la division de néphrologie de l’UTSW. Le Dr Lakhia est le co-premier auteur de cette étude avec Harini Ramalingam, Ph.D., un chercheur postdoctoral dans le laboratoire Patel. La clinique PKD de l’UTSW est désormais la plus grande clinique de ce type au Texas, a déclaré le Dr Lakhia, et elle est de plus en plus reconnue comme un site d’essais cliniques innovants.

Les autres chercheurs qui ont contribué à cette étude sont Patricia Cobo-Stark, Laurence Biggers, Andrea Flaten et Jesus Alvarez, tous de l’UTSW, et Chun-Mien Chang, Tania Valencia, Darren P. Wallace et Edmund C. Lee.

Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R01DK102572) et du Département de la Défense (D01 W81XWH1810673). Le Dr Patel détient des brevets concernant l’anti-miR-17 pour le traitement de l’ADPKD et fait office de consultant scientifique pour Regulus Therapeutics et d’autres sociétés, comme indiqué dans l’article.

Source :

Référence du journal :

Lakhia, R., et al. (2022) L’inhibition cis des ARNm de PKD1 et PKD2 entraîne la progression de la polykystose rénale. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-022-32543-2.

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