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Un marqueur génétique nouvellement découvert pourrait conduire à un traitement de précision du cancer du pancréas

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Nature Cancer.

BRCA1/2 Seuls 10 % environ des patients atteints de PDAC présentent des mutations pathogènes des gènes de recombinaison homologue (HR). « La plupart des patients ne peuvent donc pas bénéficier de cette stratégie thérapeutique encourageante », explique le Dr Lou.

Dans cette étude, le Dr Lou et ses collègues ont découvert que la METTL16 peut être un nouveau biomarqueur pour le traitement PARPi, et que les PDAC avec une expression élevée de METTL16, peuvent bénéficier du traitement PARPi.

« METTL16 appartient à une famille de facteurs qui régulent la méthylation de l’ARN et dont la fonction dans la réparation de l’ADN n’est pas claire », explique le Dr Lou. « Nous avons constaté que l’expression de METTL16 était corrélée à l’accumulation de dommages à l’ADN dans un microréseau de PDAC. »

Selon lui, un taux élevé de METTL16 peut entraîner des défauts de réparation de l’ADN HR, ce qui peut conduire à un vieillissement accéléré, à des maladies ou à un risque accru de cancer. « Nos recherches ont montré que METTL16 supprime la réparation de l’ADN via une interaction avec une nucléase clé de la réparation de l’ADN appelée MRE11. »

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Le Dr Lou et ses collègues ont découvert que METTL16 se lie de manière inattendue avec MRE11 non pas par une interaction directe de protéine à protéine, mais par l’intermédiaire de l’ARN. « Étant donné que METTL16 est fortement exprimé dans un sous-ensemble de PDAC et qu’il inhibe le HR, les cellules de PDAC présentant une forte expression de METTL16 ont montré une sensibilité accrue au PARPi dans les modèles cellulaires et de souris, en particulier lorsqu’il est associé à la gemcitabine », explique le Dr Lou.

Ces résultats peuvent collectivement révéler qu’en plus du PDAC avec mutation BRCA1/2, le PDAC sans mutation BRCA1/2, mais avec une expression élevée de METTL16, peut également être une cible pour le traitement PARPi.

« En outre, la stratégie de traitement par gemcitabine associée à PARPi peut être plus bénéfique », déclare le Dr Lou. Il pense que la détection de l’expression de METTL16 dans les tumeurs, basée sur l’immunochimie, pourrait éventuellement devenir une pratique clinique de routine pour les patients avant de commencer le traitement. »

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Le Dr Lou indique que son équipe a découvert de manière inattendue que METTL16 fonctionne dans la réparation de l’ADN indépendamment de son rôle dans la modification de l’ARN m6A. « Avant notre étude, tous les documents concernant METTL16 montraient son rôle dans l’activité cellulaire en fonction de l’activité méthyltransférase de l’ARN m6A. Deuxièmement, nous avons révélé de manière frappante un rôle inhibiteur de l’ARN et des protéines de liaison à l’ARN dans la réparation de l’ADN. » Selon le Dr Lou, la fonction de l’ARN sur la promotion de la réparation de l’ADN a été étudiée dans plusieurs études. Dans cette étude, son équipe a montré que l’ARN médiait la formation d’un complexe inhibiteur (complexe METTL16-ARN-MRE11) dans la régulation de la réparation de l’ADN, ce qui suggère que l’ARN pourrait également être un régulateur négatif de la réparation de l’ADN.

Source :

Référence du journal :

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagonise la résection de l’extrémité de l’ADN médiée par MRE11 et confère une létalité synthétique à l’inhibition de PARP dans l’adénocarcinome du canal pancréatique. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.

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