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Nouvelles perspectives mĂ©canistiques sur l’origine des troubles neurologiques induits par le SRAS-CoV-2

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Dans une Ă©tude rĂ©cente publiĂ©e sur le site Web de l bioRxiv*, les chercheurs ont explorĂ© l’effet de l’exposition au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sĂ©vère (SRAS-CoV-2) sur le cerveau.

Étude : Le séjour trans-synaptique des particules du SRAS-CoV-2 perturbe l'organisation et la fonction des synapses neurales. Crédit image : Illustration Forest/Shutterstock
Étude : Le sĂ©jour trans-synaptique des particules de SRAS-CoV-2 perturbe l’organisation et la fonction des synapses neurales. CrĂ©dit image : Illustration Forest/Shutterstock

Fond d’Ă©cran

La maladie Ă  neuroicoronavirus (COVID) est un terme qui englobe les complications neurologiques et mentales Ă  court et Ă  long terme associĂ©es Ă  l’infection par le SRAS-CoV-2. L’identification prĂ©cise des processus molĂ©culaires qui sous-tendent les altĂ©rations cĂ©rĂ©brales viro-induites est entravĂ©e par la nature extrĂŞmement hĂ©tĂ©rogène et changeante de ces symptĂ´mes. MalgrĂ© une infection limitĂ©e, la simple exposition des cellules cĂ©rĂ©brales aux particules de SRAS-CoV-2 suffit Ă  provoquer des altĂ©rations majeures de l’organisation des synapses liĂ©es Ă  un dysfonctionnement de l’activitĂ© Ă©lectrique.

Ă€ propos de l’Ă©tude

Dans cette Ă©tude, les chercheurs ont expliquĂ© les maladies neurologiques viro-induites Ă  l’aide d’un nouveau paradigme dans lequel les particules virales interfĂ©reraient physiquement avec les structures trans-synaptiques, produisant des perturbations Ă©lectriques locales.

L’Ă©quipe a crĂ©Ă© un système organotypique ex vivo avec des tranches de cortex frontal et pariĂ©tal provenant d’excisions cĂ©rĂ©brales post-mortem de patients non-COVID afin de mieux rĂ©guler les effets de l’exposition au SRAS-CoV-2 sur le cerveau humain. Le rĂ©seau de microĂ©lectrodes en 3D a permis de mesurer l’activitĂ© fonctionnelle des tranches de cerveau en culture, celles-ci prĂ©sentant une activitĂ© Ă©lectrique spontanĂ©e remarquable. L’Ă©quipe a utilisĂ© un système 3D qui reproduit un cortex embryonnaire sans microglie.

Une protĂ©omique diffĂ©rentielle basĂ©e sur la spectromĂ©trie de masse a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e sur un organoĂŻde cortical unique infectĂ© en prĂ©sence ou en l’absence du SRAS-CoV-2 afin de dĂ©tecter les changements molĂ©culaires causĂ©s par le . Cette mĂ©thode a permis Ă  l’Ă©quipe d’expliquer la permissivitĂ© variable du SRAS-CoV-2 observĂ©e d’un organoĂŻde Ă  l’autre. L’Ă©quipe a d’abord comparĂ© les modifications post-traductionnelles (PTM) trouvĂ©es dans les protĂ©omes. Une nouvelle analyse de l’ensemble de donnĂ©es protĂ©omiques d’un organoĂŻde unique a Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e. En utilisant les ex vivo l’Ă©quipe a cherchĂ© Ă  savoir si un tel phĂ©notype pouvait ĂŞtre dĂ©tectĂ© dans un modèle Ă  plasticitĂ© synaptique limitĂ©e.

RĂ©sultats

MĂŞme chez les patients dont la virĂ©mie Ă©tait nĂ©gative, l’Ă©quipe a dĂ©tectĂ© une petite quantitĂ© d’ARN viral dans le lobe temporal, ce qui Ă©taye la thĂ©orie selon laquelle certains virus peuvent ĂŞtre capables de pĂ©nĂ©trer et Ă©ventuellement de survivre dans le cerveau. Après le dĂ©coupage du cortex, les examens anatomopathologiques ont rĂ©vĂ©lĂ© une rĂ©duction de la densitĂ© neuronale, probablement causĂ©e par le processus de dĂ©coupage. Au-delĂ  du bord de la tranche, la viabilitĂ© des cellules neuronales Ă©tait en grande partie conservĂ©e, et l’architecture tissulaire globale ainsi que la composition cellulaire de la tranche sont restĂ©es inchangĂ©es.

Ex vivo L’infection de tranches de cerveau frontal et pariĂ©tal par des virus rapporteurs du SRAS-CoV-2 a dĂ©montrĂ© que seule une petite proportion de cellules pouvait ĂŞtre infectĂ©e, et que le virus ne pouvait pas se propager davantage dans la tranche après l’inoculation initiale du virus. Le SARS-CoV-2 n’a entraĂ®nĂ© ni toxicitĂ© ni dĂ©sorganisation significative des tissus. Ces donnĂ©es ont montrĂ© que le SARS-CoV-2 ne pouvait infecter les cellules neurales que dans une mesure limitĂ©e. Cependant, après l’inoculum initial, la cinĂ©tique de rĂ©plication virale a atteint un plateau, ce qui rend peu probable que ces cellules puissent soutenir la production de nouvelles particules infectieuses.

Les organoĂŻdes cĂ©rĂ©braux prĂ©sentaient des neurones matures, des astrocytes et des cellules progĂ©nitrices neurales. La quantification de l’image confocale a rĂ©vĂ©lĂ© la permissivitĂ© hĂ©tĂ©rogène significative de ce modèle pour le SRAS-CoV-2, qui allait de conditions d’infection lĂ©gère Ă  sĂ©vère. L’Ă©tude a donc confirmĂ© que les neurones matures prĂ©sentaient la permissivitĂ© la plus Ă©levĂ©e.

Les organoĂŻdes corticaux infectĂ©s par le SARS-CoV-2 n’ont pas prĂ©sentĂ© de cytotoxicitĂ©, d’apoptose ou d’altĂ©ration du dĂ©veloppement des organoĂŻdes significatifs. Bien que les organoĂŻdes n’aient pas libĂ©rĂ© de nouvelles particules infectieuses, une analyse plus poussĂ©e de l’infection des organoĂŻdes corticaux a rĂ©vĂ©lĂ© une expression dĂ©pendante de la rĂ©plication de la protĂ©ine virale N. Dans l’ensemble, l’Ă©quipe a notĂ© que les zones corticales du cerveau Ă©taient un compartiment faiblement permissif pour la propagation du SRAS-CoV-2. Par consĂ©quent, l’Ă©quipe a postulĂ© que l’exposition du SRAS-CoV-2 au cerveau pouvait entraĂ®ner des perturbations locales et temporaires, ce qui concorde avec les symptĂ´mes neurologiques plĂ©iotropiques et variables observĂ©s chez la majoritĂ© des patients atteints de l’infection COVID-19.

L’Ă©quipe a dĂ©couvert que près d’un tiers des 180 protĂ©ines rĂ©gulĂ©es Ă  la hausse après une infection par le SRAS-CoV-2 Ă©tait liĂ© au synaptosome. De plus, le marqueur prĂ©synaptique bassoon a montrĂ© un Ă©largissement et un allongement considĂ©rables après l’exposition au SRAS-CoV-2, comme l’a mis en Ă©vidence l’analyse quantitative des images.

Le nombre Ă©levĂ© de complexes trans-synaptiques dans les neurones primaires humains observĂ© après l’exposition aux particules de SRAS-CoV-2 inactivĂ©es par les UV a montrĂ© que la rĂ©plication du virus n’Ă©tait pas nĂ©cessaire pour provoquer des perturbations. Notamment, des synapses Ă©largies ont Ă©tĂ© signalĂ©es en ce qui concerne l’homĂ©ostasie synaptique observĂ©e après le blocage chronique des rĂ©cepteurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-mĂ©thyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et des rĂ©cepteurs N-mĂ©thyl-D-aspartate (NMDAR), Ă©galement appelĂ©  » upscaling synaptique « .

Sur la base du potentiel de champ local, l’Ă©quipe a dĂ©couvert que les organoĂŻdes exposĂ©s au SRAS-CoV-2 pouvaient ĂŞtre facilement distinguĂ©s de leurs homologues simulĂ©s. Avec une prĂ©cision de plus de 97 %, un algorithme dĂ©veloppĂ© par l’Ă©quipe a pu dĂ©terminer si un organoĂŻde avait Ă©tĂ© exposĂ© au SRAS-CoV-2. En outre, avant l’infection ou 30 minutes après, les mĂŞmes organoĂŻdes infectĂ©s n’ont pu ĂŞtre distinguĂ©s des organoĂŻdes factices, ce qui dĂ©montre la spĂ©cificitĂ© de l’algorithme. Dans l’ensemble, l’Ă©tude a conclu que le SARS-CoV-2 provoquait une architecture synaptique aberrante liĂ©e Ă  une perturbation de la transmission synaptique Ă©lectrique.

Conclusion

Dans l’ensemble, les rĂ©sultats de l’Ă©tude ont montrĂ© que le SRAS-CoV-2 a considĂ©rablement modifiĂ© l’environnement du synaptosome et perturbĂ© le potentiel de champ local. Ces rĂ©sultats Ă©taient liĂ©s Ă  la rĂ©tention des particules virales au niveau de la synapse neuronale, ce qui soulève la possibilitĂ© d’un mĂ©canisme d’interfĂ©rence directe hĂ´te-pathogène.

*Note importante

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, ni guider la pratique clinique/le comportement en matière de santé, ni être traités comme des informations établies.

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