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Le potentiel de l’ingénierie des nanocorps dans le développement d’antiviraux et d’outils de diagnostic pour le SRAS-CoV-2

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Dans une étude récente publiée sur le site Web de l bioRxiv* Les chercheurs ont étudié l’ingénierie des nanocorps pour développer des antiviraux et des outils de diagnostic contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).

Étude : Ingénierie des nanocorps pour la neutralisation et la détection du SARS-CoV-2. Crédit image : Juan Gaertner/Shutterstock
Étude : Ingénierie des nanocorps pour la neutralisation et la détection du SRAS-CoV-2. Crédit image : Juan Gaertner/Shutterstock

Fond d’écran

Les efforts déployés dans le monde entier pour contenir la récente pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) ont donné lieu au développement de nombreuses technologies thérapeutiques et diagnostiques à base d’, allant des tests rapides d’antigènes aux anticorps monoclonaux dans le traitement des symptômes graves du COVID-19.

De nombreux anticorps monoclonaux et vaccins contre le COVID-19 ciblent la protéine spike du SRAS-CoV-2 en raison de son rôle dans la liaison à la membrane de la cellule hôte et l’entrée du . Des études récentes ont montré que des mutations dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité S1 de la protéine spike entraînent l’émergence de nouveaux variants qui remettent en question l’efficacité des anticorps monoclonaux et des vaccins COVID-19 existants.

La recherche actuelle contre l’évasion immunitaire présentée par certains des nouveaux variants du SRAS-CoV-2 se concentre sur le développement d’une nouvelle technologie basée sur les anticorps, comme les fragments d’anticorps à domaine unique ou les nanocorps de camélidés. Bien que quelques nanocorps neutralisant le SRAS-CoV-2 aient été caractérisés, l’utilisation des nanocorps dans les outils de diagnostic reste largement inexplorée.

À propos de l’étude

Dans cette étude, les chercheurs ont conçu des nanocorps multimodulaires en fusionnant des domaines de nanocorps qui se lient à différents sites de liaison. Ces domaines ont été fusionnés à l’aide de lieurs flexibles de 20 acides aminés et pouvaient se lier simultanément à différents épitopes, augmentant la force de liaison et réduisant potentiellement l’échappement immunitaire des variantes émergentes.

Des combinaisons de quatre nanocorps monomères précédemment développés ont été utilisées pour générer trois nanocorps trimodulaires – tri-Ty1, tri-TMH et tri-TMV. Des tests de neutralisation ont été effectués in vitro pour tester le pouvoir de neutralisation des nanocorps multimodulaires contre le SARS-CoV-2 de type sauvage et les variantes Alpha, Beta, Delta et Omicron. Un microréseau d’antigènes a été utilisé pour comprendre comment les changements d’acides aminés dans le RBD influencent la liaison des trois nanocorps trimodulaires.

En outre, les propriétés modulaires des nanocorps ont été utilisées pour développer un test de diagnostic consistant en des nanocorps se liant au RBD et fusionnés avec des fragments divisés de la protéine fluorescente luciférase NanoLuc, qui agit comme molécule de signal. Le test de diagnostic repose sur le principe selon lequel, lorsque les fragments divisés de NanoLuc sont mis à proximité par la liaison des nanocorps aux trimères de pointe du SRAS-CoV-2, la fusion des fragments produit un signal fluorescent. Les chercheurs pensent que cette méthode permettra de détecter des niveaux sub-nanomolaires de protéines de pointe du SRAS-CoV-2 en une seule étape.

Résultats

Les résultats indiquent que l’efficacité de neutralisation des nanocorps multimodulaires développés dans cette étude est jusqu’à 100 fois supérieure à la concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) des nanocorps constitutifs individuels.

Le nanocorps tri-TMH a été le plus puissant neutralisant du SARS-CoV-2 de type sauvage et de la variante Alpha, mais il a perdu de son efficacité contre la variante Delta. Les trois nanocorps multimodulaires n’ont pas réussi à neutraliser les variantes Beta et Omicron. Des doses prophylactiques de tri-TMH administrées dans la cavité nasale de modèles animaux ont limité les dommages aux tissus pulmonaires.

Selon les auteurs, la mutation E484K présente dans les variants Beta et Omicron mais absente dans le SARS-CoV-2 de type sauvage et les autres variants est responsable de la réduction de l’efficacité des trois constructions nanocorps. Cette mutation entraîne des changements dans les acides aminés, qui perturbent les ponts salins et provoquent des changements de conformation dans le RBD, affectant ainsi l’interface de liaison des nanocorps.

Le test de diagnostic basé sur les nanocorps mis au point dans cette étude a permis de détecter la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 à des concentrations aussi faibles que 200 pM. Ces niveaux de détection étaient comparables à d’autres méthodes de test d’antigène, telles que le test basé sur le transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET), et les résultats étaient similaires aux tests d’antigène disponibles dans le commerce.

Conclusions

Dans l’ensemble, l’étude présente une alternative antivirale et diagnostique prometteuse aux anticorps monoclonaux grâce au développement de nanocorps multimodulaires présentant une avidité de liaison accrue et la capacité de se lier à plusieurs épitopes simultanément.

Les expériences de preuve de principe indiquent que le nouvel outil de diagnostic basé sur les nanocorps peut détecter de très faibles concentrations de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Le test doit encore être validé avec des échantillons de patients pour pouvoir être utilisé commercialement comme outil de diagnostic. Cependant, les coûts de production relativement faibles et l’absence d’exigences en matière de ressources, telles que les cultures de tissus animaux, font des nanocorps une alternative attrayante pour la recherche et les tests antiviraux.

Avec l’émergence rapide des variantes du SRAS-CoV-2 qui remettent en question l’efficacité des anticorps monoclonaux et des vaccins, les nanocorps relativement peu coûteux et modifiables représentent une option réalisable pour la thérapie antivirale et les tests de diagnostic.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, ni guider la pratique clinique ou le comportement en matière de santé, ni être traités comme des informations établies.

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